Introduzione
Secondo Karen Herbst e José Luis Simarro, due tra i maggiori esperti al mondo di lipedema, la sequenza di fattori che porta allo sviluppo della condizione patologica sono:
- Genetica + articolazioni ipermobili (possibili microlesioni) + ormoni femminili + attivazione pro-infiammatoria del sistema immunitario + attivazione disfunzionale dei mastociti (non confermato da Al-Ghabdan et al. 2019) + malattie legate ai macrofagi + problemi venosi
- Infiammazione
- Vasi venosi e linfatici dilatati con perdita di fluidi nell’interstizio
- Ristagno di fluidi e edema
- Sovrapproduzione di grasso
- Sindrome compartimentale nei tessuti adiposi sottocutanei superficiali, profondi e safeni e nei muscoli
Vediamo quindi nel dettaglio questi aspetti.
Aspetti genetici
Allo stato attuale sono stati identificati 2 geni per i quali mutazioni missenso possono portare allo sviluppo di lipedema.
- Michelini et al. (2020) hanno osservato in una famiglia con tre soggetti con lipedema una variante missenso ereditaria del gene AKR1C1, un gene che codifica per l’enzima aldo-keto-reduttasi responsabile della riduzione del progesterone alla sua forma inattiva.
- Gualtieri et al. (2023) hanno osservato che le donne con polimorfismo del gene MTHFR (gene che codifica per l’enzima metilen-tetraidrofolato reduttasi e la cui alterazione provoca incremento di omocisteina e riduzione di acido folico) hanno 2,85 volte maggiori possibilità di sviluppare un lipedema. Questo gene era del resto già noto nella sindrome di Ehlers-Danlos, una condizione associata alla mutazione del gene MTHFR e caratterizzata da disturbi ereditari del tessuto connettivo che causa cute estremamente elastica, articolazioni ipermobili e fragilità vasale con facilità nel prodursi lividi.
Il sistema immunitario è attivato
In diversi recenti studi sono stati osservati:
- Incremento dei macrofagi (Al-Ghabdan 2019; Felmerer et al. 2020)
- Produzione di citochine infiammatorie (Wolf et al. 2021)
- Angiogenesi infiammatoria nella cute e nei tessuti sottocutanei (Al-Ghabdan 2019)
- Microangiopatia infiammatoria nella cute e nel tessuto adiposo sottocutaneo con permeabilità vascolare compromessa e conseguente perdita di fluidi (Felmerer et al. 2020; Allen et al. 2020; Strohmeier et al. 2022)
Il tessuto lipedematoso è malato
- Gli adipociti del tessuto lipedematoso presentano iperplasia e ipertrofia (Suga et al. 2009; Al-Ghabdan 2019; Felmerer et al. 2020)
- L’ipertrofia degli adipociti è fortemente correlata a resistenza insulinica e altri aspetti da sindrome metabolica (diabete + ipertensione + obesità) (Krotkiewski et al. 1983; Yang et al. 2012)
- Il tessuto lipedematoso è metabolicamente malato indipendentemente dalla sua distribuzione ginoide e indipendentemente dal diabete, solitamente raro in questa popolazione (Torre et al. 2018)
Le donne con lipedema hanno problemi venosi
- Il 50% ha insufficienza venosa cronica e vene varicose (Sandhofer et al. 2017)
- Il 40% ha vene teleangectasiche o reticolari (Child et al. 2010)
Il sistema linfatico non è ostruito ma...
- Le donne con lipedema agli stadi I, II e III hanno linfoscintigrafie negative (Forner-Cordero et al. 2018) e linfofluoroscopie negative (Rasmussen et al. 2022)
- Tuttavia i collettori, soprattutto a livello del polpaccio, possono essere dilatati, rallentati e perdere fluidi (Rasmussen et al. 2022)
La sindrome compartimentale
La sindrome compartimentale può essere definita come un patologico aumento della pressione all’interno di un compartimento fasciale. Se ne possono riconoscere 2 tipi:
- Sindrome compartimentale acuta: la pressione tissutale supera molto rapidamente quella venosa impedendo il ritorno sanguigno e causando carenza di ossigeno, accumulo di cataboliti e ischemia nervosa e muscolare. Può essere causata da sanguinamento interno, compressioni esterne o trombi.
- Sindrome compartimentale cronica: progressivo incremento di pressione in un compartimento fasciale per crescita di un tessuto al suo interno (muscolo, grasso) o per fibrotizzazione, ispessimento e perdita di elasticità fasciale (cosa che può causare articolazioni ipermobili)
Rudolph et al. (2019) hanno confrontato il tessuto adiposo maschile e quello femminile e hanno visto che gli adipociti femminili sono più grandi e il tessuto connettivo interposto è più sottile e più fragile. Inoltre si è visto che il 60% delle donne con lipedema ha articolazioni ipermobili (Hebst et al. 2017 e 2021). Questi elementi di lassità connettivale potrebbero spiegare perché il tessuto adiposo riesce a crescere con “prepotenza” nel sottocutaneo femminile e non in quello maschile.
Si è inoltre confermato (Schwartz et al. 2020; Strohmeier et al. 2022) che il tessuto lipedematoso presenta infiammazione e vasi che perdono fluidi. Da quest’ultimo aspetto è stato anche osservato che i soggetti con lipedema hanno una propulsione linfatica aumentata con collettori dilatati e accumuli intravascolari (Rasmussen et al. 2022).
Dalla superficie al profondo si hanno:
- Epidermide
- Derma
- Tessuto adiposo sottocutaneo superficiale SSAT
- Fascia superficiale
- Tessuto adiposo sottocutaneo profondo DSAT
- Fascia profonda
- Muscolo
È stato osservato che il SSAT, che presenta ipertrofia degli adipociti, è meno disfunzionale del DSAT, che ha una sovraespressione di geni pro-infiammatori (Cancello et al. 2013).
Nell’arto inferiore ai SSAT e DSAT si aggiunge un comparto fasciale della grande safena e uno della piccola safena (Simarro et al. 2023). Questi comparti hanno vene e linfatici perforanti che collegano i vasi esterni con quelli del comparto. Inoltre presentano un ulteriore strato di tessuto adiposo denominati tessuto adiposo sottocutaneo della grande safena GSphSAT e tessuto adiposo sottocutaneo della piccola safena LSphSAT. L’ipertrofia di questi SAT potrebbe spiegare il lipedema dell’interno gamba-ginocchio-coscia (GSphSAT) e dell’esterno caviglia (LSphSAT).
Secondo Herbst e Simarro la contrazione muscolare nell’arto inferiore strizza indirettamente i compartimenti safeni trazionando la fascia. Nel lipedema tuttavia la fibrosi e la perdita di elasticità della fascia impediscono questa azione riducendo drasticamente la propulsione venosa in particolare delle safene.
Inoltre secondo il loro modello si produce anche una sindrome compartimentale muscolare per via del sangue riversato nei muscoli dalle vene perforanti provenienti dal sistema venoso superficiale.
La spiegazione che danno sul fatto che il piede è risparmiato è relativa al fatto che il sistema linfatico non ha praticamente connessioni tra il sistema superficiale e quello profondo. In questo modo il sistema superficiale in difficoltà non può ingolfare quello profondo il quale può drenare in tranquillità il piede.
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